Définition
Les bases génétiques des maladies correspondent aux modifications du patrimoine génétique responsables de troubles ou de maladies héréditaires ou sporadiques.
Gène : Unité d'information héréditaire située sur un chromosome
Protéine : Produit final de l'expression d'un gène, responsable d'une fonction biologique
Maladie génétique : Résultat d'une mutation altérant la fonction d'une protéine essentielle
- Mutation : Modification de la séquence d'ADN d'un gène
- Transcription : Copie de l'ADN en ARN messager
- Traduction : Synthèse de la protéine correspondante
- Fonction altérée : Protéine modifiée incapable d'accomplir sa fonction
- Expression phénotypique : Manifestation clinique de la maladie
Exemple : Gène de la dystrophine dans la myopathie de Duchenne
Protéine absente ou fonctionnellement défectueuse
Cellules musculaires fragilisées
Dégradation musculaire conduisant à l'invalidité
• Central dogma : ADN → ARN → Protéine
• Correspondance gène-protéine : Chaque gène code une protéine spécifique
• Fonction protéique : Structure détermine la fonction
Myopathie de Duchenne : Maladie neuromusculaire héréditaire la plus fréquente, liée au chromosome X
Gène de la dystrophine situé sur le chromosome X (Xp21)
Taille : 2,4 millions de paires de bases
Transmission liée au sexe, récessive
Femmes : porteuses saines / Hommes : malades
Absence ou déficit sévère de dystrophine
Protéine essentielle pour la stabilité des fibres musculaires
Dégradation progressive des muscles squelettiques
Apparition vers 3-5 ans, invalidité vers 12-15 ans
Insuffisance cardiaque, difficultés respiratoires, décès vers 20-30 ans
• Prévalence : 1 naissance sur 3500 garçons
• Transmission : 50% des fils d'une femme porteuse sont atteints
• Diagnostic : Dosage de la créatine kinase (CK) très élevé
Maladie de Huntington : Maladie neurodégénérative autosomique dominante causée par une expansion de triplets CAG
Gène huntingtine (HTT) sur le chromosome 4
Expansion de CAG (cytosine-adenine-guanine)
Répétition variable de la séquence CAG
Normalement : 10-35 répétitions
Maladie : >36 répétitions
Production d'une huntingtine mutée avec une longue chaîne de glutamines
Protéine toxique qui s'accumule dans les neurones
Dégénérescence des neurones du striatum
Atteinte motrice, cognitive et psychiatrique
Mouvements choréiformes, troubles cognitifs, dépression
Apparition vers 30-50 ans
• Transmission : Autosomique dominante
• Pénétrance complète : 100% des porteurs développent la maladie
• Anticipation : Aggravation des symptômes par génération
Maladies monogéniques : Causées par une mutation dans un seul gène
Maladies polygéniques : Résultat de l'interaction de plusieurs gènes et facteurs environnementaux
Transmission suivant les lois de Mendel
Exemples : Mucoviscidose, drépanocytose, myopathie de Duchenne
Héritage : Dominant, récessif ou lié au sexe
Mode de transmission complexe, non mendélien
Exemples : Diabète de type 2, hypertension artérielle, maladies cardiovasculaires
Héritage : Risque familial augmenté mais pas prévisible
Combinaison de facteurs génétiques et environnementaux
Exemples : Cancer, asthme, maladies auto-immunes
Risque : Influence de multiples facteurs
Présence de variants génétiques augmentant le risque
Exemples : BRCA1/BRCA2 et cancer du sein
Évaluation : Tests génétiques pour certains cas
• Monogénique : 1 gène → effet majeur → phénotype prévisible
• Polygénique : Plusieurs gènes → effet modeste → phénotype variable
• Environnement : Plus influent dans les polygéniques
Biologie moléculaire : Méthodes permettant d'analyser l'ADN, ARN et protéines pour identifier les anomalies génétiques
Amplification spécifique de séquences d'ADN
Application : Recherche de mutations ponctuelles
Avantage : Rapide et sensible
Séparation des fragments d'ADN selon leur taille
Application : Analyse des tailles d'allèles
Exemple : Détection des expansions CAG dans Huntington
Détermination de la séquence exacte de nucléotides
Application : Identification précise des mutations
Technique : Sanger ou séquençage de nouvelle génération
Analyse des chromosomes individuels
Application : Détection des anomalies chromosomiques
Exemple : Trisomie 21, syndrome de Down
• Diagnostic précoce : Identification de la maladie avant l'apparition des symptômes
• Diagnostic prédictif : Évaluation du risque de développer une maladie
• Conseil génétique : Informations sur le risque de transmission
- Identification : Symptômes cliniques et antécédents familiaux
- Localisation : Chromosome et gène responsable
- Caractérisation : Type de mutation (substitution, insertion, délétion...)
- Mécanisme : Effet de la mutation sur la protéine
- Transmission : Mode de transmission et risques
- Une mutation peut être héréditaire ou acquise
- Le code génétique est universel mais dégénéré
- Les mutations peuvent être bénéfiques, neutres ou délétères
- La gravité dépend de la fonction de la protéine affectée
- Les maladies monogéniques suivent les lois de Mendel
Exemples concrets
- Myopathie de Duchenne : mutation liée au chromosome X affectant la dystrophine
- Maladie de Huntington : expansion CAG dans le gène HTT
- Drépanocytose : mutation ponctuelle affectant la β-globine
- Mucoviscidose : mutation du gène CFTR affectant le transport de Cl⁻